L'origine de La Protéine Circulante Acbp/dbi

il y a 2 semaines


Paris, Île-de-France Université Paris-Saclay GSLife Sciences and Health Temps plein
**L'origine de la protéine circulante ACBP/DBI // The tissue origin of circulating ACBP/DB protein**:

- Réf **ABG-120679**
**ADUM-53917**
- Sujet de Thèse- 27/02/2024- Université Paris-Saclay GSLife Sciences and Health- Lieu de travail- Paris - France- Intitulé du sujet- L'origine de la protéine circulante ACBP/DBI // The tissue origin of circulating ACBP/DB protein- Mots clés- Immunosurveillance, Immunosurveillance
- Immunosurveillance, Immunosurveillance**Description du sujet**:

- La protéine de liaison à l'acyl CoA (ACBP) codée par l'inhibiteur de liaison du diazépam (DBI) est une hormone tissulaire qui augmente dans le contexte du stress, de la mort cellulaire et du vieillissement. ACBP/DBI agit sur un récepteur spécifique (la sous-unité GABRG2 du récepteur GABA A) pour inhiber l'autophagie et agit donc comme un point de contrôle de l'autophagie extracellulaire. La neutralisation de l'ACBP/DBI avec des anticorps monoclonaux (mAb) induit l'autophagie, protège divers organes (cœur, rein, foie et poumon) contre les dommages physiques ou chimiques, intervient dans la sénolyse, inhibe l'inflammation et améliore l'immunosurveillance du cancer. Dans les modèles précliniques, la neutralisation de l'ACBP/DBI a des effets étendus sur les affections liées à l'âge, notamment le syndrome métabolique, la NASH, l'arthrose et l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée. Les effets de la neutralisation de l'ACBP/DBI par les mAb sont imités par des manipulations génétiques (telles que l'inactivation inductible du DBI ou la mutation du récepteur GABRG2), confirmant que ces mAb agissent par le biais d'effets ciblés. Puisque la suppression génétique complète et durable du système ACBP/DBI/GABRG2 chez la souris n'entraîne aucun effet secondaire, il semble que son inhibition soit sans danger.
- La question se pose de savoir à partir de quels tissus l'ACBP/DBI est produit, par quel mécanisme et quelle demi-vie il a afin que la neutralisation de l'ACBP/DBI médiée par les mAb puisse être conçue de manière rationnelle.
Acyl CoA binding protein (ACBP) encoded by diazepam binding inhibitor (DBI) is a tissue hormone that increases in the context of stress, cell death and aging. ACBP/DBI acts on a specific receptor (the GABRG2 subunit of the GABA A receptor) to inhibit autophagy and hence acts as an extracellular autophagy checkpoint. Neutralization of ACBP/DBI with monoclonal antibodies (mAbs) induces autophagy, protects diverse organs (heart, kidney, liver and lung) against physical or chemical damage, mediates senolysis, inhibits inflammation, and improves cancer immunosurveillance. In preclinical models, ACBP/DBI neutralization mediates broad effects against age-associated conditions including metabolic syndrome, NASH, osteoarthritis and heart failure with preserved ejection fraction. The effects of ACBP/DBI neutralization by mAbs are mimicked by genetic manipulations (such as its inducible knockout of DBI or mutation of the GABRG2 receptor), confirming that such mAbs act through on-target effects. Since complete and durable genetic suppression of the ACBP/DBI/GABRG2 system in mice has no side effects, it appears that its inhibition is safe.
- The question comes up from which tissues ACBP/DBI is produced, through which mechanism and which half-life it has so that mAb-mediated ACBP/DBI neutralization can be rationally designed.
Début de la thèse : 01/10/2024**Nature du financement**:
**Précisions sur le financement**:

- Autre type de financement - A voir directement avec la direction de la thèse**Présentation établissement et labo d'accueil**:

- Université Paris-Saclay GSLife Sciences and Health**Etablissement délivrant le doctorat**:

- Université Paris-Saclay GSLife Sciences and Health**Ecole doctorale**:

- 582 Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé- Connaissances in biochimie, biologie cellulaire, manipulation de souris.
- Knowledge in biochemistry, cell biology, handling of laboratory mice.-
- 01/09/2024
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