Méthodologie Mac

**Méthodologie MAC : synthèse stéréosélective de dérivés d'acides aminés complexes // MAC Methodology: Stereoselective Synthesis of Complex Amino Acid Derivatives**:

- Réf **ABG-120116**
**ADUM-52898**
- Sujet de Thèse- 08/02/2024- Université Paris-Saclay GS Chimie- Lieu de travail- Orsay cedex - France- Intitulé du sujet- Méthodologie MAC : synthèse stéréosélective de dérivés d'acides aminés complexes // MAC Methodology: Stereoselective Synthesis of Complex Amino Acid Derivatives- Mots clés- synthèse organique, réactions multi-composants, méthodologie stéréosélective, acides aminés, réactifs d'umpolung, molécules bioactives
- organic synthesis, multi-component reactions, stereoselective methodology, amino acids, umpolung reagents, bioactive molecules**Description du sujet**:

- De nombreuses molécules naturelles et synthétiques d'intérêt biologique possèdent le motif structural α-hydroxy-β-aminoacide. Parmi les produits naturels figurent le Taxol, la Bestatine et l'Amastatine, ainsi que des familles de peptides macrocycliques d'origine marine comme les Microsclérodermines et les Lyngbyazothrins. Le fort intérêt des chimistes organiques pour les acides α-hydroxy-β-aminés a conduit au développement de nombreuses méthodologies de synthèse stéréosélectives. Cependant, ces méthodes synthétiques ont encore des limitations, et il est nécessaire de développer de nouvelles stratégies.
- Une stratégie de synthèse particulièrement prometteuse est la méthodologie MAC (Masked Acyl Cyanide). Lorsqu'un α-aminoaldéhyde et une amine sont engagés dans cette réaction en présence d'un silyloxymalononitrile, le produit est un α-hydroxy-β-aminocarboxamide. L'originalité de cette réaction multi-composants one-pot, par rapport aux autres méthodes, est que l'acide aminé est créé et couplé au fragment suivant dans la même opération. La méthodologie MAC permet ainsi l'insertion formelle d'un fragment
- carbonyle entre un électrophile et un nucléophile, sans réaction entre ces deux entités.
- L'équipe d'accueil a appliqué cette méthodologie pour réaliser la première synthèse totale du cyclothéonamide C, un puissant inhibiteur des sérine protéases de la famille des trypsines, et pour synthétiser des dérivés orthogonalement protégés de l'acide α,γ-dihydroxy-β-aminobutyrique. Récemment, l'équipe a démontré, à l'aide de substrats modèles, que la diastéréosélectivité d'une réaction MAC peut être contrôlée afin de fournir à l'α-hydroxy-β-aminocarboxamide la configuration syn ou anti, au choix.
- Ce programme de recherche doctorale examinera trois nouveaux aspects de la méthodologie MAC:

- 1) Le premier objectif est d'améliorer la diastéréosélectivité syn (la valeur actuelle du d.r. est de 4 : 1) en exploitant l'effet chélatant d'un additif acide de Lewis pour contrôler la conformation du substrat.
- 2) Le deuxième objectif est de généraliser le paradigme récemment découvert de stéréosélectivité anti de la méthodologie MAC en utilisant différents substrats α-aminoaldéhyde et amine.Many natural and synthetic molecules of biological interest possess the α-hydroxy-β-amino acid structural motif. Among the natural products are Taxol, Bestatine and Amastatine, and families of macrocyclic peptides of marine origin such as Microsclerodermins and Lyngbyazothrins. The strong interest of organic chemists in α-hydroxy-β-amino acids has led to the development of many stereoselective synthetic methodologies. However, these synthetic methods still have limitations, and it is necessary to develop new strategies.
- A particularly promising synthetic strategy is the MAC (Masked Acyl Cyanide) methodology. When an α-aminoaldehyde and an amine are engaged in this reaction in the presence of a silyloxymalononitrile, the product is an α-hydroxy-β-aminocarboxamide. The originality of this multi-component one-pot reaction, in comparison with other methods, is that the aminoacid is created and coupled to the next fragment in the same operation. The MAC methodology thus allows the formal insertion of a carbonyl fragment between an electrophile and a nucleophile, without reaction between these two entities.
- The host research group has applied this methodology to achieve the first total synthesis of Cyclotheonamide C, a potent inhibitor of trypsin-family serine proteases, and to synthesize orthogonally protected derivatives of α,γ-dihydroxy-β-aminobutyric acid. More recently, the host group demonstrated, using model substrates, that the diastereoselectivity of a MAC reaction can be controlled in order to provide the α-hydroxy-β-aminocarboxamide with either the syn or anti configuration, as desired.
- This doctoral research program will examine three novel aspects of the MAC methodology:

- 1) The first objective is to improve the syn diastereoselectivity (the current d.r. value is 4:1) by exploiting the chelating effect o