Ki-67, Organisation de L'hétérochromatine, Et

il y a 4 semaines

Montpellier, France Université de Montpellier Temps plein

**Ki-67, organisation de l'hétérochromatine, et développement embryonnaire // Role of the heterochromatin organising protein Ki-67 in female mouse development**:

- Réf **ABG-122676**
**ADUM-56130**
- Sujet de Thèse- 11/04/2024- Contrat doctoral- Université de Montpellier- Lieu de travail- Montpellier cedex 5 - France- Intitulé du sujet- Ki-67, organisation de l'hétérochromatine, et développement embryonnaire // Role of the heterochromatin organising protein Ki-67 in female mouse development- Mots clés- Epigénétique, Développement, Heterochromatine, Chromosome X, Cancer
- Epigenetics, Development, Heterochromatin, X chromosome, Cancer**Description du sujet**:

- L'hétérochromatine, cruciale pour l'organisation du génome, est héritée épigénétiquement à travers les divisions cellulaires et conservée chez les eucaryotes. L'hétérochromatine, se formant principalement sur des régions génomiques répétées, se caractérise par une densité d'ADN locale élevée, une méthylation de l'ADN et des marques histones répressives. Le chromosome X inactif chez les femelles subit une hétérochromatinisation afin d'être silencieux sur le plan transcriptionnel. Ce mécanisme épigénétique permet une compensation de dosage entre les sexes et est absolument nécessaire pour le développement embryonnaire (Borensztein et al., 2017a).
- Notre collaborateur, le Dr Daniel Fisher (IGMM), a montré que l'ablation génétique de Ki-67 n'a aucun impact sur la prolifération cellulaire, mais entraîne plutôt la perte de caractéristiques clés de l'hétérochromatine ainsi que des effets à l'échelle du génome sur l'expression génique (Valverde et al., 2023). À l'inverse, l'augmentation des niveaux de Ki-67 déclenche la formation d'hétérochromatine ectopique et aberrante dans tout l'espace nucléaire. Mais étonnamment, les souris mutantes Mki67 sont viables et fertiles (Sobecki et al., 2019). Cependant, des niveaux bas de Ki-67 persistent dans ce modèle. Néanmoins, les souris mutantes étaient protégées contre l'induction de la tumorigenèse intestinale, en accord avec un besoin de Ki-67 dans la plasticité cellulaire et dans tous les stades de la tumorigenèse (Mrouj et al., 2021).
- Pour répondre définitivement à la question critique de savoir si Ki-67 est nécessaire pour le développement des souris, le laboratoire Fisher a récemment généré et partagé avec nous une suppression complète par CRISPR-Cas9 de 25 kb, aboutissant à une souris mutante ne possédant plus le gène Ki-67 (Ki-67, non publié). Nos résultats préliminaires montrent que les souris Ki-67 homozygotes sont non seulement viables, mais aussi fertiles, même si leur nombre est légèrement inférieur aux valeurs attendues (15% contre 25% attendus, p=0,01, n=150). Une observation intrigante émerge lors de l'analyse de cette sous-viabilité des souris Ki-67 : les descendances femelles naissent bien en dessous de la fréquence attendue (8% contre 25% attendus, p=0,0009), tandis que la viabilité des mâles n'est pas affectée. Ces résultats importants suggèrent un défaut spécifique au sexe dans le développement embryonnaire, potentiellement lié à l'inactivation du chromosome X, affectant ainsi la compensation de dosage et la survie des embryons femelles, en plus d'un effet global sur la croissance embryonnaire. Une étude a rapporté que l'hétérochromatinisation du chromosome X inactif pourrait nécessiter Ki-67 (Sun et al., 2017). Très peu de protéines ont un effet spécifique au sexe pendant le développement mammifère, et le rôle in vivo de Ki-67 dans le processus dynamique d'inactivation du chromosome X et le développement précoce n'a jamais été évalué. Les objectifs de ce projet de doctorat sont de caractériser le phénotype des embryons et des nouveau-nés portant une suppression complète de Ki-67.
- Une meilleure compréhension de la fonction de Ki-67 est critique en ce qui concerne son utilisation extensive comme biomarqueur, surtout s'il présente encore des fonctions spécifiques au sexe inconnues. Ce projet de doctorat repose sur des résultats préliminaires très solides et a le potentiel d'ouvrir de nouveaux domaines de recherche sur les rôles de Ki-67, l'épigénétique et le développement.
Heterochromatin, crucial for genome organisation, is epigenetically inherited across cell divisions, and conserved in eukaryotes. Heterochromatin, primarily forming on repeated genomic regions, is characterised by high local DNA density, DNA methylation and repressive histone marks. The inactive X-chromosome in females undergo heterochromatinization in order to be transcriptionally silent. This epigenetic mechanism leads to dosage compensate between sexes and absolutely required for embryonic development (Borensztein et al, 2017a).
- Our collaborator, Dr Daniel Fisher (IGMM) has shown that Ki-67 genetic ablation has no impact on cell proliferation, but instead leads to loss of key heteroc

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