Découverte Et Synthèse Chimique Totale de

il y a 2 semaines


Paris, France CBM-CNRS Orléans Temps plein

**Découverte et synthèse chimique totale de D-protéines pour le ciblage moléculaire de glyco-épitopes tumoraux**:

- Réf **ABG-121826**
- Sujet de Thèse- 26/03/2024- Contrat doctoral- CBM-CNRS Orléans- Lieu de travail- Orléans - Centre Val de Loire - France- Intitulé du sujet- Découverte et synthèse chimique totale de D-protéines pour le ciblage moléculaire de glyco-épitopes tumoraux- Champs scientifiques- Chimie
- Mots clés- Synthèse organique, Peptides, Synthèse chimique de protéines, Découverte de ligands d'affinité, Cancer**Description du sujet**:
Dans ce contexte, des petites D-protéines (6-7 kDa), conçues pourlier des cibles biologiques avec affinité et sélectivité comparables à celle des anticorps (150 kDa) bénéficieraient d'une meilleure bio-distribution ainsi que d'une versatilité exceptionnelle pour leur dérivatisation chimique avec des sondes et des principes actifs,fournissant ainsi des outils de nouvelle génération pour la biomédecine moléculaire.

Dans ce projet de thèse, une approche multidisciplinaire impliquant la technique du « mirror-image phage display »[3] et la synthèse chimique des protéines sera mis en placedans le but de générer des D-affibodies[4] (D-AFBs) en tant que mini-protéines ( 60 acides aminés) capable de lier avec haute affinité et haute spécificité des glycopeptides d’intérêt clinique.

La fonctionnalité des D-AFBs sera étudiée au moyen d'essais biophysiques et cellulaires ; leur biocompatibilité et leur profil immunologique seront également investigués, ce qui permettra d'obtenir de nouvelles connaissances dans le domaine des D-protéines pour les sciences de la vie.

En parallèle, on exploitera la cristallographie racémique [5]pour faciliter l’obtention de structures tridimensionnelles des complexes « AFB:glycopeptide », afin de pouvoir réaliser une optimisation rationnelle des ligands, par exemple en étendant l'espace chimique dans les régions de liaison à la cible par des mutations avec des acides aminés non canoniques.

Références bibliographiques

[1] Kuncha, S. K.; Kruparani, S. P.; Sankaranarayanan, R. Chiral Checkpoints during Protein Biosynthesis. J. Biol. Chem. 2019, 294,16535-16548.

[2] Harrison, K.; Mackay, A. S.; Kambanis, L.; Maxwell, J. W. C.; Payne, R. J. Synthesis and Applications of Mirror-Image Proteins. Nat.Rev. Chem. 2023, 7, 383-404.

[3] Schumacher, T. N. M.; Mayr, L. M.; Minor, D. L.; Milhollen, M. A.; Burgess, M. W.; Kim, P. S. Identification of D-Peptide Ligandsthrough Mirror-Image Phage Display. Science. 1996, 271, 1854-1857.

[4] Ståhl, S.; Gräslund, T.; Eriksson Karlström, A.; Frejd, F. Y.; Nygren, P. Å.; Löfblom, J. Affibody Molecules in Biotechnological andMedical Applications. Trends Biotechnol. 2017, 35, 691-712.

[5] Yeates, T. O.; Kent, S. B. H. Racemic Protein Crystallography. Annu. Rev. Biophys. 2012, 41, 41-61.

**Prise de fonction**:

- 01/10/2024**Nature du financement**:

- Contrat doctoral**Précisions sur le financement**:

- Projet co-financé par une bourse ARC PJA1 (70k €) pour la partie fonctionnement.**Présentation établissement et labo d'accueil**:

- CBM-CNRS OrléansLe CBM (Centre de Biophysique Moléculaire), rassemble des physiciens, des chimistes, des biologistes et focalise ses recherches sur la compréhension des bases moléculaires du vivant.

À l'interface physique chimie-biologie, ses chercheurs concourent à la compréhension de la structure, de la dynamique et des interactions des macromolécules biologiques, et ce à différents niveaux : in vitro et in silico, mais aussi in cellulo et in vivo.

Un large éventail d'instruments de pointe, associé à une expertise technique multidisciplinaire, fait du CBM un terrain d'expérimentation unique pour aborder des questions biologiques fondamentales et sonder les limites de nouveaux concepts.

Les principaux instruments sont les suivants : RMN (400, 600 et cryosonde 700 MHz), spectromètres de masse (ion trap, MALDI-TOF, Q-TOF à ultra-haute résolution), synthétiseurs de peptides, HPLC (préparative, semi-préparative, analytique, LC-MS, etc.), microcalorimétrie par titrage isotherme (ITC), robots de pipetage et de cristallisation, spectromètre à dichroïsme circulaire (CD), microscopes confocaux, et plus encore.

L’équipe d’accueil « Protéines de Synthèse et Chimie Bioorthogonale », dirigée par le Dr. Vincent Aucagne, se focalise sur le développement de méthodologies visant à simplifier la synthèse chimique de protéines et d'architectures peptidiques complexes, principalement appliquées au décryptage de la structure, de la fonction et du mode d'action de petites protéines, et au développement de médicaments à base de peptides.

Le doctorant(e) sera supervisé(e) par le directeur de thèse (Dr. Vincent Aucagne, 25%) et le co-superviseur de thèse (Dr. Carlo Pifferi, 75%). Des réunions à fréquence bihebdomadaire seront mise en place pour assurer un suivi de l



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