La Cystatine M/e

il y a 4 semaines

Tours, France Université de Tours Temps plein

**La cystatine M/E : un nouvel acteur dans la régulation de la balance protéases/antiprotéases lors de fibrose pulmonaire**:

- Réf
- **ABG-111244**
- Sujet de Thèse- 17/02/2023- Contrat doctoral- Université de Tours- Lieu de travail- TOURS - Centre Val de Loire - France- Intitulé du sujet- La cystatine M/E : un nouvel acteur dans la régulation de la balance protéases/antiprotéases lors de fibrose pulmonaire- Champs scientifiques- Biologie
- Mots clés- Cystatine M/E, Fibrose pulmonaire, Cathepsines à cystéine**Description du sujet**:
Résumé en français (anglais plus bas)

La fibrose pulmonaire (FP) est une maladie pulmonaire chronique caractérisée par un épaississement fibreux dans les espaces interstitiels du poumon. La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une FP progressive et irréversible d'étiologie inconnue avec une mortalité précoce (survie médiane : 2-4 ans) malgré les traitements actuels (Pirfenidone et Nintedanib) qui ralentissent le déclin de la fonction respiratoire mais n'empêchent pas la progression de la fibrose. Par conséquent, l'identification des mécanismes moléculaires impliqués dans cette pathologie pourrait permettre de proposer de nouvelles thérapies potentielles.

La FPI est caractérisée par une activation TGF-β1-dépendante continue impliquant la voie de signalisation Smad et conduisant à une accumulation de myofibroblastes dans les poumons fibrotiques. Ces myofibroblastes FPI sont caractérisés par une surproduction de filaments d'actine musculaire lisse (a-SMA) et des dépôts excédentaires de composants de la matrice extracellulaire (MEC), tels que du collagène I ou de l'élastine. La dérégulation du remodelage de la MEC est associée à des mécanismes moléculaires résultant d’une altération protéases/antiprotéases comme les cathepsines à cystéine (Cat) et leurs puissants inhibiteurs endogènes (les cystatines).

Les Cathepsines à cystéine, au nombre de 11 chez l’Homme, sont des protéases de type collagénase et/ou élastase. Plusieurs études au sein de l’équipe 2 du CEPR ont montré la régulation de l’expression/sécrétion et l’implication des CatB, L et K ainsi que de leur inhibiteur, la cystatine C lors de la FP. Nous avons proposé la cystatine C comme biomarqueur spécifique de la FPI. Globalement, le déséquilibre de la balance cathepsines/inhibiteurs lors de la FP est en faveur des inhibiteurs. Nous avons montré récemment (preuve de concept), à la fois la surexpression et la sursécrétion de la cystatine M/E, un puissant inhibiteur des Cat lors de la myodifférenciation des fibroblastes pulmonaires.

Le projet de thèse a pour objectif général d’étudier la régulation de la balance protéases à cystéine/cystatines lors de la myodifférenciation des fibroblastes pulmonaires et en particulier d’analyser les mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation de l’expression et l’activité protéolytique de certaines protéines clés impliquées dans cette balance, mais encore très peu connues et étudiées comme la CysM/E (analyse du profil d’expression sur les myofibroblastes et les biopsies de patients FPI). Nous proposons ensuite de caractériser les mécanismes de régulation et les voies de signalisation impliquées dans cette modulation d’expression de la CysM/E ainsi que les conséquences physiopathologiques de la dérégulation de la balance protéolytique lors de la myodifférenciation fibroblastique. Pour cela, des tests d’invalidation génique par siRNA et/ou CRISPR/Cas9 et inhibition pharmacologique sur des myofibroblastes pulmonaires seront réalisés et leurs conséquences sur la migration et l’invasion cellulaires, l’activité protéolytique et la dégradation des différents composants de la MEC seront analysées. L’expression des marqueurs profibrotiques et l’effet de l’invalidation de la CysM/E sur l’inhibition/retardement de la myodifférenciation seront également étudiées. Les résultats pourraient permettre de proposer de nouvelles voies thérapeutiques potentielles dans le traitement de la FP.

Title: Cystatin M/E: a new player in the regulation of the proteases/antiproteases balance in pulmonary fibrosis

Keywords: Cystatin M/E, Pulmonary fibrosis, Cysteine cathepsins

Abstract: Pulmonary fibrosis (PF) is a chronic lung disease characterized by fibrous thickening in the interstitial spaces of the lung. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and irreversible PF of unknown etiology with early mortality (median survival: 2-4 years) despite current treatments (Pirfenidone and Nintedanib) which slow down the decline in respiratory function but do not prevent fibrosis progression. Therefore, the identification of the molecular mechanisms involved in this disease could lead to potential new therapies.

IPF is characterized by a constant TGF-β1-dependent activation involving the Smad signaling pathway and leading to an accumulation of

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  • Assistant(E) Maîtrise D'ouvrage

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    TV TOURS VAL DE LOIRE, est une chaîne de télévision locale d’information généraliste, filiale du groupe multimédia La Nouvelle République du Centre-Ouest, basée à Tours, diffusant sur la TNT en Indre-et-Loire et Loir-et-Cher (chaîne numéro 37), et sur les box (chaîne 30). TV TOURS VAL DE LOIRE propose UN STAGE RÉMUNÉRÉ (35 Hebdo) -...

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