Nouvelle Approche Thérapeutique de La Maladie D'alzheimer Par Modulation Du Métabolisme énergétique Cérébral

**Nouvelle approche thérapeutique de la maladie d'Alzheimer par modulation du métabolisme énergétique cérébral**:

- Réf **ABG-128934**
- Sujet de Thèse
- 27/02/2025
- Autre financement public
- IRMETIST INSERM U1313
- Lieu de travail- Poitiers - Nouvelle Aquitaine - France
- Intitulé du sujet- Nouvelle approche thérapeutique de la maladie d'Alzheimer par modulation du métabolisme énergétique cérébral
- Champs scientifiques- Santé, médecine humaine, vétérinaire
- Biologie
- Mots clés- Métabolisme cérébral, neuroprotection, maladie d'Alzheimer, lactate, FGF2

**Description du sujet**:
Le cerveau ne représente que 2% de la masse totale du corps humain mais consomme 25% du glucose circulant. Il est l'organe le plus énergivore du corps. L'inconvénient est que toute pathologie entraînant une réduction du métabolisme cérébral du glucose peut conduire rapidement à une mort neuronale, à des pertes cognitives ou des lésions cérébrales graves. Au cours des 20 dernières années, nous avons montré qu'une partie importante de ce glucose n'était pas directement consommée par les neurones, mais captée par les astrocytes, transformée en lactate puis transférée aux neurones. Cette navette lactate entre astrocytes et neurones est nécessaire à l'activité neuronale. Si le lactate est un substrat nécessaire pour les neurones, peut-il être neuroprotecteur lorsque le cerveau manque de glucose ?

Un de nos objectifs est de démontrer que le lactate peut restaurer le métabolisme énergétique cérébral et les fonctions cognitives après un accident ischémique mais également dans la maladie d'Alzheimer, pathologies ayant en commun une atteinte du métabolisme cérébral du glucose. La maladie d'Alzheimer est caractérisée par une diminution forte de la consommation cérébrale de glucose, même en phase pré-symptomatique. L'administration de lactate sera testée dans des modèles de rongeurs de cette pathologie. Un suivi longitudinal par IRM et par des tests de comportement sera réalisé. Cette analyse in vivo sera couplée à des études in vitro sur des cultures d’astrocytes et des co-cultures neurones/astrocytes pour décrypter les mécanismes cellulaires de neuroprotection mis en jeu.

Nous souhaitons aussi développer une approche thérapeutique basée sur nos travaux autour du métabolisme cérébral et du lactate, et des résultats récents autour du FGF21. Cette hormone, produite par le foie en réponse à des stress métaboliques, a été décrite comme ayant un impact sur le métabolisme cérébral. Elle favorise en particulier l'utilisation de substrats alternatifs au glucose (comme le lactate peut l'être), pour soutenir l'activité cérébrale en cas de jeûne. De plus, ses effets anti-inflammatoires et antioxydants pourraient offrir une protection supplémentaire (par rapport au lactate) contre les dommages neuronaux liés au stress oxydatif présents dans la maladie d'Alzheimer. Une propriété intéressante du FGF21 est qu'il pourrait aussi stimuler la plasticité neuronale et améliorer la cognition via la production de BDNF, tout en régulant l'humeur et l'appétit, notamment en réduisant l'attirance pour le sucre et l'alcool. Il a récemment été montré que le FGF21 augmentait l'expression de des gènes en lien avec la production et l'utilisation du lactate endogène, qui serait lui-même neuroprotecteur. Cela fait donc du FGF21 (dont l’hormone de synthèse existe et est injectable chez l’homme) une molécule thérapeutique prometteuse pour des pathologies cérébrales dans lesquelles le métabolisme énergétique est atteint, comme cela a été démontré dans la maladie d'Alzheimer.

**Prise de fonction**:

- 01/10/2025

**Nature du financement**:

- Autre financement public

**Précisions sur le financement**:

- Ministère / AAP Région Nouvelle Aquitaine; financement demandé

**Présentation établissement et labo d'accueil**:

- IRMETIST INSERM U1313

Le laboratoire Ischémie Reperfusion, Métabolisme et Inflammation Stérile en Transplantation (IRMETIST) est une unité mixte de recherche INSERM/Université de Poitiers (U1313). L’unité fait partie intégrante de l’institut fédératif de recherche en BioSanté. Elle est située à Poitiers, pour l’instant en partie sur le site du CHU de Poitiers à proximité de la faculté de Médecine et de Pharmacie et également au pôle de biologie santé (PBS) sur le campus de l’université de Poitiers. Les thématiques de recherche de l’unité s’articulent autour de l’amélioration des conditions de la transplantation d’organes, principalement le rein et le foie, et autour de l’étude des phénomènes lésionnels liées à l’ischémie-reperfusion (IR).

Cette équipe monothématique est dirigée par le Professeur Luc Pellerin depuis le 1er janvier 2022.

**Site web**:
**Ecole doctorale**:

- Ecole Doctorale Rosalind Franklin, Université de Poitiers- 16/05/2025