Le Rôle Des Cils Primaires Dans La Carcinogenèse Du Côlon

**Le rôle des cils primaires dans la carcinogenèse du côlon // The role of primary cilia in colon carcinogenesis**:

- Réf **ABG-130816**
**ADUM-63476**
- Sujet de Thèse
- 11/04/2025
- Contrat doctoral
- Université de Montpellier
- Lieu de travail- Montpellier cedex 5 - France
- Intitulé du sujet- Le rôle des cils primaires dans la carcinogenèse du côlon // The role of primary cilia in colon carcinogenesis
- Mots clés- Cancer colorectal, Biologie des fibroblastes, Cils primaires
Colorectal cancer, Fibroblast biology, Primary cilia

**Description du sujet**:

- Le cancer colorectal (CCR) reste la troisième cause de décès par cancer. La biologie des lésions prétumorales du CCR est encore mal comprise et il n'existe pas d'indicateurs fiables permettant de distinguer les lésions à fort potentiel malin de celles à faible potentiel malin. En effet, on estime que dans le CCR, seuls 5 % des adénomes évoluent vers un carcinome. Les patients atteints de colite ulcéreuse ont un risque accru de développer un CCR, qui augmente significativement avec la durée de la maladie. Il n'existe pas de biomarqueurs fiables permettant de prédire la progression d'une maladie inflammatoire de l'intestin vers un carcinome, et des indicateurs sont donc nécessaires pour prévoir cette transition. Il s'agit notamment de mieux comprendre le dialogue entre les cellules prémalignes et les cellules du microenvironnement, dont les fibroblastes. En raison de l'absence d'altérations génétiques, les différents types de fibroblastes reposent sur des caractéristiques morphologiques, moléculaires et spatiales (Caligiuri et Tuveson, 2023).
Les cils primaires (CP), une structure en forme d'antenne extrudant la surface de nombreuses cellules de mammifères et servant de capteur de signaux environnementaux. Les cils primaires coordonnent une série de voies de signalisation, qui sont souvent dérégulées dans la pathologie colique. En effet, notre équipe a découvert que dans le côlon, les PC sont principalement exprimés par les fibroblastes et que leur nombre diminue chez les souris au cours de la carcinogenèse du côlon induite chimiquement (Paul et al., 2022).
De manière intéressante, nous avons détecté une diminution progressive du nombre de PC au cours de la progression du cancer, ce qui suggère que le nombre de PC et les altérations moléculaires associées sont liés à l'initiation de la cascade oncogénique dans la carcinogenèse du côlon. Afin d'établir une relation de cause à effet entre la présence de PC dans les fibroblastes coliques et le développement de la pathologie colique, nous avons établi un modèle de souris déficiente en PC dans un sous-ensemble de fibroblastes. En effet, les souris déficientes en PC sont plus sensibles à la carcinogenèse du côlon. Fait important, l'équipe a constaté que le nombre de PC était plus faible dans les lésions tumorales des patients atteints de CCR par rapport aux régions péritumorales comportant du tissu normal de côlon. L'ensemble de ces résultats suggère fortement un rôle important des PC dans la pathologie colique.
Dans ce projet, l'étudiant explorera les mécanismes dérégulés dans les fibroblastes déficients en PC qui favorisent le développement des tumeurs.
Pour cela, la progression tumorale sera comparée entre des souris déficientes en PC et des souris contrôles en utilisant des approches RNAseq de pointe (en collaboration avec l'équipe Mamessier au CRCM à Marseille), des approches protéomiques et immunohistochimiques établies dans l'équipe. En outre, des cultures primaires de fibroblastes seront mises en place, pour comprendre l'interaction des fibroblastes déficients en PC avec d'autres compartiments cellulaires du côlon tels que l'épithélium (organoïdes) et les cellules immunitaires. Les résultats obtenus chez la souris seront transposés à la maladie humaine en validant les altérations moléculaires sur des biopsies de patients atteints de CCR.

Colorectal cancer (CRC) remains the third most common cause of cancer death. The biology of pre-tumoral lesions in CRC is still poorly understood and reliable indicators are lacking to discriminate between lesions with a high malignant potential and those with a low malignant potential. Indeed, it is estimated that in CRC only 5% of adenomas progress to carcinoma. Patients with ulcerative colitis have an increased risk of developing CRC, which increases significantly with the duration of the disease. There are no reliable biomarkers that can predict the progression of inflammatory bowel disease to carcinoma, thus indicators are required to forecast this transition. This includes a better understanding of the crosstalk between premalignant cells and cells of the microenvironment, among which are fibroblasts. Because of the lack of genetic alterations distinct fibroblast types rely on morphological, molecular and spatial features (Caligiuri and Tuveson, 2023).
An underexplored trait in cellular crosstalk is primary cilia (PC), an antennae‐like structure extruding the s