Doctorant (H/F)

il y a 4 semaines

Paris e, France CNRS Temps plein

Cette offre est disponible dans les langues suivantes:

- Français
- Anglais

Date Limite Candidature : jeudi 27 avril 2023

**Informations générales**:
**Intitulé de l'offre **:Doctorant H/F**
Référence : UMR7057-FLOGAZ-001
Nombre de Postes : 1
Lieu de travail : PARIS 06
Date de publication : jeudi 6 avril 2023
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2023
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 3 957,60 €/mois (brut, avant charges patronales obligatoires). Autres allocations : Allocation de mobilité 600€/mois (brut avant charges patronales obligatoires) Allocation familiale le cas échéant 660 €/mois (brut, avant charges patronales obligatoires)
Section(s) CN : Pharmacologie, bio-ingénierie, imagerie, biotechnologie

**Description du sujet de thèse**:
Imagerie multimodale, hyperthermie et immunothérapie dans un modèle de mélanome chez la souris : évaluation des effets biologiques à plusieurs échelles

L'hyperthermie induite par les nanoparticules et activée par un laser dans le proche infrarouge (PTT) et/ou un champ magnétique à haute fréquence (MH) peut susciter
une pléthore d'effets biologiques et physiques à plusieurs échelles dans le micro-environnement de la tumeur solide (TME) qui pourrait affecter et promouvoir l'infiltration dans la tumeur et les effets cytotoxiques des cellules T modifiés génétiquement pour reconnaitre et tuer les cellules tumorales (CAR T).

Objectifs du projet

L'objectif du projet sera de décortiquer les effets biologiques et physiques des traitements par des nanoparticules de carbure de fer activées ou non PTT/MH sur le microenvironnement tumoral et l'infiltration et l'efficacité antitumorale des cellules CAR T

Nous étudierons comment l'immunothérapie par cellules CAR T dans des modèles de mélanome chez la souris dépend de

i) l'architecture, la fibrose (rigidité) et la vascularisation de la tumeur
ii) la localisation des nanoparticules sources de charleur dans le microenvironnement tumoral (macrophages, lymphocytes...), dans la matrice extracellulaire, et leur fuite vers les tissus sains ;
iii) la pénétration des NPs dans la tumeur (en fonction de leurs propriétés et des micro-aiguilles utilisées comme système d'administration locale) ;
iv) la température locale atteinte, la dose thermique, le nombre et le calendrier des traitements par PTT/MH par rapport à la perfusion des CAR T

Méthodologie
Le doctorant abordera i) les interactions des nanoparticules de carbure de fer activés ou non par la lumière ou magnétiquement avec les différents composants du TME ; ii) leur biodistribution in vivo par imagerie multimodale (imagerie photoacoustique, IRM) ; iii) leur efficacité de chauffage in vitro et in vivo dans le TME (par imagerie thermique infrarouge, nanothermométrie de luminescence) ; iv) les effets biologiques/physiques de l'hyperthermie locale aux niveaux intracellulaire, cellulaire et tissulaire : rupture membranaire/stress des lysosomes, mort cellulaire, déstructuration de la matrice extracellulaire, modifications physiques/mécaniques de la tumeur (raideur, perfusion, perméabilité aux cellulaires, y compris les cellules CAR-T et les cellules T spécifiques de hTERT), activation de l'inflammation et modification de la réponse immunitaire (mort cellulaire immunogène, dynamique de l'infiltration des cellules T dans la tumeur, polarisation des macrophages).
Résultats attendus
Le projet permettra de dissequer les effets biologiques de l'hyperthermie induite par les NP et leur synergie avec d'autres modalités thérapeutiques (immunothérapie lymphocytaire T) avec des résultats attendus sur:
1) le contrôle des interactions des NPs +/- hyperthermie avec les différents composants du microenvironnement tumoral (cellules tumorales, cellules stromales, matrice extracellulaire) isolés in vitro ou combinés dans un modèle 3D (tumoroïde) ou modèle de tumeur sur puce (lien avec DR12)
2) Développement et évaluation du suivi par IRM et imagerie photoacoustique de l'administration intratumorale ou intradermique des NPs (ciblées) dans des modèles murins de mélanome ;
3) Suivi de la température locale et globale lors de l'exposition au laser NIR et/ou au champ magnétique haute fréquence dans un modèle de mélanome in vitro et in vivo ;
4) Évaluation et contrôle des effets biologiques multi-échelles de l'hyperthermie dans les tumeurs : surveillance de la rigidité, migration et infiltration des cellules immunitaires, lésions tissulaires, libération de cellules tumorales ou de vésicules extracellulaires, régression tumorale, devenir et élimination des NP de carbure de fer.

**Contexte de travail**:

- Ce projet sera développé dans le Laboratoire Matière et Systèmes Complexes (MSC CNRS UMR 7057, Université Paris Cité), qui appartient au CNRS et à l'Université Paris Cité et est situé sur le Campus Saint Germain a

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    Paris, France Universcience Temps plein

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    Paris 13e, France CNRS Temps plein

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