Rôle Epac1 Dans La Cardiotoxicité de Traitements Du Cancer Du Sein Par Thérapies Combinées

**Intitulé du poste**:
Rôle Epac1 dans la cardiotoxicité de traitements du cancer du sein par thérapies combinées (SAN25-8) H/F

**Type de contrat**:
Doctorat

**Statut**:
Non cadre

**Disponibilité du poste**:
08/09/2025

**Localisation du poste**:
Fontenay-aux-Roses

**Environnement / Organisation / Contexte**:
Des études épidémiologiques montrent que les femmes ayant été traitées pour un cancer du sein droit (CSD) seraient susceptibles de développer plusieurs années après des troubles du rythme cardiaque. Nos travaux ont montré : une altération de la fonction cardiaque, des transitoires calciques ainsi qu'un remodelage du système nerveux sympathique cardiaque lors d'une irradiation (IR) localisée haute du cœur mimant un traitement du CSD. Dans ce contexte de CSD, la chimiothérapie est donnée avec la radiothérapie mais elle est connue pour être cardiotoxique également. Nous proposons dans cette thèse de combiner l'IR localisée avec de la chimiothérapie (anthracyclines) ou une immunothérapie. L'équipe du Pr. Morel, dispose d'une nouvelle cible thérapeutique limitant la cardiotoxicité des anthracyclines (CE3F4, inhibiteur d'EPAC1). De plus, nous avons montré qu'EPAC1(une protéine exprimée dans le cœur) jouait un rôle dans l'hypertrophie des cardiomyocytes post IR.
Au vue de cette littérature les objectifs de la thèse seront de : 1) vérifier cette efficacité de l'inhibiteur (CE3F4) sur la radiothérapie seule ; 2)Tester l'efficacité préventive de cet inhibiteur dans le contexte d'un traitement combinatoire (radiothérapie et chimiothérapie) et 3) Mettre en évidence la potentielle efficacité de cardioprotection de l'inhibiteur d'Epac1 dans le contexte d'un traitement combinatoire alliant radiothérapie et de nouvelles thérapies contre le cancer comme l'immunothérapie (traitement anti-PD1)

**Mission**:
Nous prévoyons 4 groupes de 10 souris femelles C57Bl6 âgées de 8mois (équivalent à 42 ans pour un humain) seront irradiées localement avec les doses suivantes : 0,25 ;0,5 et 2Gy représentant les doses cumulées reçues par les sous structures du cœur des femmes à la fin d'un traitement de radiothérapie, nous utiliserons également des souris non irradiées (NIR) et 2 temps (1temps court 15J et un temps long 15 mois post-IR).
En utilisant l'échographie Doppler, nous serons en mesure de suivre la fonction cardiaque tout au long de l'étude. Nous utiliserons également la microscopie électronique pour étudier l'aspect structurel du tissu cardiaque (fibres et mitochondries), le western blotting et la qRTPCR pour étudier la régulation des protéines impliquées dans le processus de couplage excitation-contraction. L'altération des transitoires des transitoires calciques sera étudiée dans les cardiomyocytes isolés par microscopie confocale après dissociation des cœurs par perfusion en langendorf.
L'infiltration inflammatoire du cœur sera évaluée par immunohistochimie et dosage des cytokines inflammatoires (Raybiotech, ELISA). Le remodelage cardiaque sera caractérisé par l'hypertrophie des cardiomyocytes, la fibrose radio-induite (immunomarquage, coloration histologique). Le réseau vasculaire et nerveux sera reconstitué en 3D pour visualiser et quantifier la représentation phénotypique des vaisseaux (marquage α-SMA) et des fibres nerveuses (marquage TH) dans le cœur transparisé (méthode iDisco). Les protéines de conduction du signal seront analysées par western blot et immunomarquage. La production de catécholamines sera mesurée par ELISA.
Les résultats viseront à (1) comprendre le rôle de l'EPAC1 dans la cardiotoxicité du traitement combiné (radiothérapie et chimiothérapie aux anthracyclines ou immunothérapie anti-PD-1), et (2) valider l'inhibition de l'EPAC1 comme stratégie cardioprotectrice pour le CSD.
La première année de thèse sera dédiée aux différentes irradiations+/- Epirubicine ou anti-PD-1, de tout le suivi par échographie Doppler de potentielles dysfonctions cardiaques dans nos conditions. La seconde année sera consacrée à l'analyse par les différentes techniques évoquées ci-dessus des prélèvements de sang, de cœurs dans chacun des groupes et à l'analyse fonctionnelle (homéostasie calcique). Enfin la 3eme année sera consacrée aux dernières analyses et à l'écriture d'articles et du manuscrit de thèse.
Références:
1) Monceau V. et al. journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 111, 63-71 (2014).
2) Feat-Vetel, J. et al. International journal of molecular sciences 25(2024).
3) Mazevet, M., et al. eLife 12(2023).

**Profil recherché**:
Un Master (ou équivalent) en biologie, sciences biomédicales, pharmacologie ou domaines connexes
Un intérêt pour la recherche cardiovasculaire
Des bases en biologie cardiovasculaire
Maîtrise des techniques classiques, notamment western blot, immunomarquage et PCR
Expérience avec les modèles animaux (rongeurs)
Compétences en histologie et microscopie
Des connaissances en culture cellulaire et biologie moléculaire seraient un atout
Capacité à travailler de