Détection Et Compréhension Des Résistances Aux Lactones Macrocycliques Chez Les Nématodes Parasites Grâce à Des Sondes Fluorescentes Innovantes

31076 TOULOUSE _

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**Présentation INRAE**:
L’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement (INRAE) est un établissement public de recherche rassemblant une communauté de travail de 12 000 personnes, avec 272 unités de recherche, de service et expérimentales, implantées dans 18 centres sur toute la France. INRAE se positionne parmi les tout premiers leaders mondiaux en sciences agricoles et alimentaires, en sciences du végétal et de l’animal. Ses recherches visent à construire des solutions pour des agricultures multi-performantes, une alimentation de qualité et une gestion durable des ressources et des écosystèmes.

**Environnement de travail, missions et activités**:
Vous intégrerez l’axe « Résistance aux antiparasitaires » de l’Unité. Le projet de l’équipe d’accueil INRAE/INTHERES s’inscrit dans le contexte global de l’utilisation rationnelle des anti-infectieux pour assurer le contrôle efficace et durable des parasites en élevage.Les nématodes gastro-intestinaux (NGI), comme _Haemonchus contortus_, représentent une menace majeure pour la santé des animaux d’élevage. Le traitement repose essentiellement sur les médicaments anthelminthiques (AH), notamment les lactones macrocycliques (LMs) comme l’ivermectine (IVM), la moxidectine et l’eprinomectine. Cependant, leur usage intensif a mené à l’apparition de résistances croissantes, représentant un défi majeur pour la santé animale et publique.Aujourd’hui, la détection des résistances aux AH repose principalement sur des tests lourds et peu sensibles, appliqués tardivement. Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à développer des médicaments fluorescents originaux (IVM-Fluo, MOX-Fluo, EPR-Fluo), permettant de suivre finement le devenir des médicaments antiparasitaires dans les œufs et larves de nématodes et d’identifier précocement les cas de résistance.L’hypothèse est que la capacité des parasites à éliminer activement le médicament via des systèmes de détoxication (comme les P-glycoprotéines) contribue directement à la résistance. Grâce à des outils d’imagerie et de cytométrie avancés, développés récemment dans le laboratoire, ce projet permettra de quantifier l’accumulation des LMs fluorescentes dans les œufs de parasites prélevés dans les fèces, et de discriminer les souches sensibles des souches résistantes. Ces résultats offriront des outils de diagnostic rapide et applicable sur le terrain. Dans ce contexte, votre enjeu en tant que doctorant sera de développer, appliquer et valider ces sondes fluorescentes innovantes sur différents modèles parasitaires, pour construire une méthode de diagnostic applicable en élevage et mieux comprendre les bases mécanistiques de la résistance. Les objectifs de cette thèse seront de:
(i) Développer et valider les propriétés pharmacologiques de nouvelles lactones macrocycliques fluorescentes (IVM-Fluo, MOX-Fluo, EPR-Fluo) dans des modèles de nématodes _Caenorhabditis elegans_ sensibles et résistants.

(ii) Développer une méthode de quantification de l’accumulation de ces LMs fluorescentes dans les œufs de NGI collectés et purifiés à partir de fèces d’animaux infectés, en utilisant la cytométrie en flux.

(iii) Valider la méthode sur des parasites de terrain issus de sites multi-espèces et multi-résistants afin d’en faire un outil de diagnostic opérationnel.
- **Culture du nématode**_C. elegans._**:

- **Travail sous loupe binoculaire.**:

- **Déplacements ponctuels pour prélèvements sur le terrain.**:

- **Un à deux week-ends de garde par an**

**Formations et compétences recherchées**:
**Master/Ingénieur (Bac+5)**

Nous recherchons une personne motivée ayant une expérience de travail en microbiologie et/ou culture cellulaire. Des compétences en biologie moléculaire/biochimie (RT-qPCR, Western blot, HPLC, activité enzymatique ) et en microscopie confocale à fluorescence sont souhaitables. Une expérience dans un contexte de résistance d’un organisme à un composé chimique (pas nécessairement les nématodes) sera appréciée.

Vous devez être motivé-e pour répondre aux objectifs de ce projet de thèse en utilisant les technologies existantes dans le laboratoire tout en développant des approches originales et novatrices, et remplir les conditions suivantes:
Profil recherché : Master 2 ou diplôme d’ingénieur en biologie (Bac + 5), en biotechnologies, en microbiologie, pharmacologie ou agro-biosciences ou équivalents.

Connaissances souhaitées:

- Compétences en culture cellulaire et/ou en microbiologie.
- Connaissance de la cytométrie en flux et de la microscopie confocale à fluorescence.
- Bases de statistiques.
- Goût pour la recherche bibliographique.
- Maîtrise de l’anglais écrit et oral.

Expérience appréciée : FACS, nématode, Pharmacologie, statistiques, parasitologie.

Aptitudes recherchées : Motivation pour la recherche, rigueur, curiosité scientifique, dynamisme, goût pour le travail en équipe, adaptabilité, autonomie, bienveillance dans un coll