Optimisation Pharmacologique de Combinaisons D’antibiotiques Innovantes Pour Améliorer Le Traitement Des Infections Pulmonaires à Mycobacterium Abscessus

**Optimisation pharmacologique de combinaisons d’antibiotiques innovantes pour améliorer le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus.**:

- Réf **ABG-131599**
- Sujet de Thèse
- 30/04/2025
- Autre financement public
- Université de Poitiers
- Lieu de travail- Poitiers - Nouvelle Aquitaine - France
- Intitulé du sujet- Optimisation pharmacologique de combinaisons d’antibiotiques innovantes pour améliorer le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus.
- Champs scientifiques- Santé, médecine humaine, vétérinaire
- Mots clés- Antibiorésistance, antibiotique, infections, Mycobacterium abscessus, pharmacologie

**Description du sujet**:
Résumé:
Ce projet de thèse vise à optimiser les combinaisons d’antibiotiques pour améliorer le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus, une mycobactérie hautement résistante. Adossé au projet européen JPIAMR ACOMa, il repose sur des approches innovantes incluant des modèles in vitro et in vivo pour évaluer l’efficacité de nouvelles molécules (apramycine, oritavancine, éravacycline, delafloxacine, fidaxomycine, BL/BLi) en association avec des antibiotiques déjà utilisés. La méthodologie comprend l’évaluation pharmacodynamique des molécules, leur test dans des modèles pertinents (infection intracellulaire, Galleria mellonella) et l’analyse des mécanismes de résistance émergents. L’objectif est d’optimiser les traitements existants en identifiant des combinaisons plus efficaces et mieux adaptées aux spécificités de M. abscessus, contribuant ainsi à améliorer la prise en charge clinique de ces infections complexes.

Contexte et problématique:
Les infections causées par les mycobactéries non tuberculeuses (MNT), notamment Mycobacterium abscessus, sont extrêmement difficile à traiter en raison de leur résistance extrême à la plupart des agents antimicrobiens disponibles et de l’absence de nouveaux antibiotiques en cours de développement. Par conséquent, les échecs de traitement sont fréquents et s’accompagnent d’une morbidité et d’une mortalité élevées.

Les thérapies antibiotiques sont essentiellement empiriques et basées sur des associations de trois molécules pendant plusieurs mois de traitement. Les indices pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés à la concentration mínimale inhibitrice (CMI) sont de loin les outils les plus populaires pour optimiser les schémas posologiques. Bien que simple et utile pour les cliniciens, la CMI souffre de nombreuses limitations, en particulier:
Elle est difficilement déterminée avec précision pour les antibiotiques instables dans le milieu (céphalosporine, pénème) sur les 3 à 5 jours d’expérimentation requis par des bactéries comme M. abscessus.

Elle ne fournit qu’une estimation moyenne de l’efficacité de l’antibiotique en ignorant la résistance adaptative qui entraîne une perte rapide de l’activité antimicrobienne comme observée lors d’expérience de bactéricidie.

Les mesures pharmacocinétiques et pharmacodynamiques basées sur la CMI sont peu utiles dans le cas des combinaisons d’antibiotiques pouvant réunir des antibiotique concentrations dépendant avec des antibiotiques temps dépendants.

Dans le cas des infections à MNT, l’optimisation des schémas posologiques pour traiter les infections à MNT doit s’appuyer sur des études précliniques, en particulier in vitro, car peu de patients sont disponible pour la mise en place d’essais cliniques. C’est pourquoi la modélisation PK/PD semi-mécanistique de ces combinaisons d’antibiotiques, développée dans l’unité Inserm U1070, est un outil prometteur. Cependant, la précision de ces modèles PK/PD dépend fortement de la qualité des données in vitro qui posent généralement un certain nombre de problèmes avec les mycobactéries:
Les expériences in vitro sont généralement réalisées sur quelques jours, ce qui n’est pas approprié avec cette bactérie à croissance lente pour observer une repousse tardive.

La plupart des études publiées se limitent à la souche de référence ou à un petit nombre d’isolats cliniques. Pourtant, l’efficacité des antibiotiques devrait être étudiée sur de nombreux isolats afin d’être plus pertinente d’un point de vue clinique.

Les infections à M. abscessus sont principalement pulmonaires, mais l’environnement pulmonaire est rarement pris en compte dans la littérature.

Par conséquent, pour améliorer le traitement des infections pulmonaires dues à M. abscessus de nouvelles approches in vitro doivent être développées.

Description du sujet:
Ce projet de thèse repose sur le projet ACOMa, un projet européen JPIAMR financé en 2023 qui consiste à réaliser une étude préclinique in vitro pour trouver une combinaison d’antibiotiques efficace (basée sur les antibiotiques les plus utilisés) contre les infections pulmonaires à M. abscessus en mettant en œuvre des approches innovantes. Ces approches innovantes associant de nouveaux modèles d’études (infections intracellulaires, biofilm, modèle in vivo de Galleria mellonella) ains