Exploration Des Rôles Non Conventionnels Du Nucléole Dans Le Cancer.

**Exploration des rôles non conventionnels du nucléole dans le cancer. // Unveiling Non-Canonical Nucleolar Roles in Cancer.**:

- Réf **ABG-130877**
**ADUM-64630**
- Sujet de Thèse
- 11/04/2025
- Contrat doctoral
- Université de Montpellier
- Lieu de travail- Montpellier cedex 5 - France
- Intitulé du sujet- Exploration des rôles non conventionnels du nucléole dans le cancer. // Unveiling Non-Canonical Nucleolar Roles in Cancer.
- Mots clés- Nucléole, Cancer, Hétérochromatine, Réplication de l'ADN, Stress réplicatif, Chimiothérapies
Nucleolus, Cancer, Heterochromatin, DNA replication, Replication stress, Chemotherapies

**Description du sujet**:

- Le nucléole est un compartiment nucléaire principalement responsable de la biogenèse des ribosomes mais aussi de l'organisation de la chromatine et de la stabilité du génome. Le nucléole est sensible à diverses sources de perturbation appelées stress nucléolaire (Corman et al., 2023). Des altérations de la structure nucléolaire sont fréquemment observées dans le cancer et l'intégrité du nucléole est essentielle au maintien de la structure de l'hétérochromatine qui peut être affectée par le stress nucléolaire. Ainsi, les modifications de l'intégrité du nucléole pourraient compromettre la structure de l'hétérochromatine, favorisant la transformation oncogénique par des changements dans l'expression des gènes ou une instabilité génétique (Carone & Lawrence, 2013). L'étude de protéines localisées dans le nucléole non-impliquées dans la biogenèse des ribosomes pourrait apporter de nouvelles perspectives sur le rôle du nucléole dans le cancer.
Un bon exemple est GNL3, une protéine surexprimée dans divers cancers (prostate, sein, foie ) dont l'expression élevée est associée à un mauvais pronostic. Nous avons récemment montré que GNL3 limite l'effet des chimiothérapies grâce à sa capacité à s'accumuler dans le nucléole (Lebdy et al., 2023). De plus, l'inactivation de GNL3 sensibilise les cellules aux chimiothérapies, suggérant qu'elle puisse être ciblée pour accroître la sensibilité aux traitements. Cependant, nous ne savons toujours pas pourquoi GNL3 est nécessaire à la prolifération des cellules cancéreuses. Récemment, nous avons obtenu une série de données suggérant fortement que GNL3 est essentielle au maintien de l'hétérochromatine : (i) GNL3 est localisée à proximité de l'hétérochromatine ; (ii) GNL3 est associée aux fourches de réplication lors de la réplication de l'hétérochromatine ; (iii) La déplétion de GNL3 perturbe la réplication de l'hétérochromatine, entraînant des lésions de l'ADN. Nous pensons que GNL3 favorise la prolifération des cellules cancéreuses en limitant le stress réplicatif, du fait de son rôle dans le maintien de l'hétérochromatine et à sa capacité à s'accumuler dans le nucléole.
L'objectif de cette thèse de doctorat sera d'approfondir la compréhension du rôle de GNL3 dans le cancer. Pour ce faire, nous avons divisé le projet en trois objectifs principaux:
Ce projet devrait renforcer notre connaissance du rôle de GNL3 dans les cellules cancéreuses et valider son potentiel en tant que cible thérapeutique. Il devrait également élargir notre compréhension du rôle du nucléole dans le contrôle de la stabilité du génome et ses liens avec le cancer.

The nucleolus is a huge membrane-less organelle that is mainly responsible for ribosome biogenesis but is also involved in chromatin organization and genome stability. The nucleolus is sensitive to various sort of perturbations that are defined as nucleolar stress (Corman et al., 2023). Alterations of the nucleolar structure are frequently observed in cancer but is not clear whether they are a cause or a consequence. Interestingly, it is now clearly established that the integrity of the nucleolus is required for maintaining heterochromatin structure and that nucleolar stress induces alterations of perinucleolar heterochromatin. Thus, changes in nucleolar integrity due to nucleolar stress may compromise heterochromatin structure favoring oncogenic transformation due to changes in genes expression or genome instability (Carone & Lawrence, 2013). In support to this, it is well-established that heterochromatin is prone to genetic instability and has a higher mutation frequency. The study of proteins localized in the nucleolus that are not required for ribosome biogenesis but rather into the regulation of heterochromatin integrity may provide new insights regarding the role of nucleolus in cancer.
One good example is GNL3, a GTP-binding protein. GNL3 is overexpressed in a variety of cancers such as prostate, breast or liver and its high expression has a bad prognostic value. We recently demonstrated that GNL3 decreases the impact of chemotherapeutic treatments thanks to its ability to accumulate in the nucleolus (Lebdy et al., 2023). Consistent with this, GNL3 inactivation sensitizes cells to chemotherapeutic treatments suggesting that it may be targeted to sensitize cancer cells to treatments. However, we