Dynamique Conformationnel Du Récepteur Mglu5 à L'échelle Atomique

**Dynamique conformationnel du récepteur mGlu5 à l'échelle atomique // Conformational dynamics of mGlu5 receptor at atomic scale**:

- Réf **ABG-130850**
**ADUM-64393**
- Sujet de Thèse
- 11/04/2025
- Contrat doctoral
- Université de Montpellier
- Lieu de travail- MONTPELLIER - France
- Intitulé du sujet- Dynamique conformationnel du récepteur mGlu5 à l'échelle atomique // Conformational dynamics of mGlu5 receptor at atomic scale
- Mots clés- cryoEM, Glutamate, GPCRs, Dynamique structurale, Pharmacologie moleculaire, Ligands photoactivables
cryoEM, Glutamte, GPCRs, Structural dynamics, Molecular Pharmacology, Photoswitchabke ligands

**Description du sujet**:

- Le récepteur métabotropique du glutamate, mGlu5, appartient à la classe C des récepteurs couplés aux protéines G. Il est impliqué dans la plasticité des synapses et dans un grand nombre processus physiologiques tels que l'apprentissage et la mémoire. Il représente également une cible médicamenteuse validée pour traiter les troubles et maladies du systèmes nerveux centrales telle que la schizophrénie. Le développement de molécules ayant un intérêt thérapeutique potentiel nécessite cependant une parfaite compréhension de son mécanisme d'activation.
En effet, les récepteurs mGlu sont des dimères obligatoires pour lesquels chaque sous-unité présente un large domaine extracellulaire (ECD) composé d'un domaine Venus Fly Trap (VFT) et d'un domaine riche en cystéine (CRD), qui relie le VFT au domaine transmembranaire. La liaison de l'agoniste endogène, le glutamate, dans le VFT induit d'importants changements de conformation qui convergent vers l'activation de la protéine G. De plus, les récepteurs mGlu sont des machineries allostériques complexes qui peuvent également être modulée par la liaison de modulateurs allostériques dans le domaine transmembranaire composé de 7 hélices (7TM). Les récepteurs mGlu sont des récepteurs hautement dynamiques qui adoptent de multiples conformations. Ces différents états conformationnels coexistent dans un équilibre dynamique dans la cellule et sont nécessaire à la régulation fine de l'activité biologique du récepteur.
Nous avons récemment résolu les structures cryoEM du récepteur mGlu5 lié à l'agoniste quisqualate et à trois modulateurs allostériques positifs (PAM) chimiquement distincts. Nous montrons que les PAMs impactent l'équilibre conformationnel du récepteur et de 7TM de manière différentielle. En outre, nous avons également identifié un état actif intermédiaire lié à l'agoniste qui est vraisemblablement stabilisé par des interactions moléculaires en les boucles intracellulaires 2 (ICL2).
Ce projet vise à explorer la dynamique conformationnelle du récepteur associé à son mécanisme d'activation. Au cours de votre thèse, vous combinerez les techniques de cryoEM en temps résolue et les simulations de dynamique moléculaire pour déchiffrer les changements de conformations du récepteur à l'échelle atomique. Pour ce faire, les structure cryoEM à haute résolution du récepteur mGlu5 et les intermédiaires associés à sont mécanismes d'activation seront résolues. En utilisant les outils de dynamique moléculaire, nous reconstituerons le film du processus d'activation du récepteur mGlu5 et mettrons en évidence évenements moléculaires clés. Ce projet permettra de comprendre le mécanisme d'activation du récepteur mGlu5 et ouvrira de nouvelles voies pour moduler l'activité biologique du récepteur.

The metabotropic glutamate receptor, mGlu5, belongs to the class C G Protein coupled recetpors. The mGlu5 receptor is involved in the synapse plasticity and in physiological processes such as learning and memory. It is also a validated drug target for threating brain disorders and mental illness such as schizophrenia. Developing molecules with potential therapeutics interest requires a perfect understanding of the receptor activation mechanism.
Indeed, mGlu receptor are obligatory dimers for which each subunit display a large extracellular domain (ECD) composed of Venus Fly Trap (VFT) Domain and of a Cysteine Rich Domain (CRD), that linked the VFT to the transmembrane domain. The binding of endogenous agonist glutamate to the VFTs induces large conformational changes that converge to G protein activation. mGlu receptors are complex allosteric machinery that can also be modulated by the binding of allosteric modulator in the transmembrane domain composed of 7 helices (7TM). The mGlu receptors are highly dynamic receptors that adopt multiple conformations, existing in a dynamic equilibrium in the cell, that are require for fine-tuning of the mGlu5 receptor biological function.
We recently solved the cryoEM structures of the mGlu5 receptor bound to quisqualate and to three chemically distinct positive allosteric modulators (PAMs). We show that PAMs modulate the receptor equilibrium and the 7TM differentially. In addition, we also identified an agonist-bound intermediate-active state that is likely stabilised by intracellular loop 2 interact