Thèse de doctorat en neurobiologie cellulaire

Sujet de thèse :
L’assemblage de circuits neuronaux fonctionnels nécessite l’exécution coordonnée de plusieurs processus développementaux, notamment la migration neuronale, la croissance et le guidage des axones, ainsi que la synaptogenèse. Ces processus dépendent d’un remodelage dynamique et finement régulé du cytosquelette d’actine et des microtubules. Au cours de la croissance axonale, le cône de croissance intègre les signaux extracellulaires de guidage et les convertit en événements de remodelage de son cytosquelette, générant ainsi les forces mécaniques nécessaires à sa motilité. Celle-ci repose également sur la dynamique des structures d’adhérence à la matrice extracellulaire. La perturbation de ces mécanismes, notamment par des mutations affectant les gènes qui les régulent, peut compromettre le développement des circuits neuronaux et contribuer à la survenue de troubles du neurodéveloppement (TND), tels que les troubles du spectre autistique et la déficience intellectuelle.

Nos recherches visent à comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent la dynamique du cytosquelette au cours du développement du système nerveux et comment leur perturbation par des mutations peut contribuer aux TNDs. Ces dernières années, nous avons mis en évidence des rôles clés de la protéine associée aux microtubules Navigator-1 (NAV1) dans la croissance et le guidage axonaux. Nous avons notamment montré que NAV1 contrôle ces processus en coordonnant la dynamique des microtubules et celle du réseau d’actine au sein du cône de croissance axonal. Plus récemment, nos travaux ont révélé que NAV1 régule également la dynamique des adhérences cellulaires lors de la migration dirigée de cellules non neuronales, en assurant un couplage fonctionnel entre la dynamique du cytosquelette et et celle des adhérences. Ces résultats suggèrent que NAV1 pourrait jouer un rôle similaire dans la régulation de l’adhérence dans les neurones afin de contrôler la motilité du cône de croissance au cours du guidage axonal. Par ailleurs, nous avons identifié des mutations du gène NAV1 chez des individus atteints de TNDs, suggérant que l’altération de ses fonctions pourrait contribuer à des anomalies de formation des circuits neuronaux au cours du développement.

Le projet de thèse proposé vise à approfondir la caractérisation des mécanismes moléculaires par lesquels NAV1 régule la croissance et le guidage axonaux, et à déterminer l’impact fonctionnel des mutations associées aux TNDs. Trois objectifs spécifiques seront poursuivis : (i) caractériser le rôle de NAV1 dans la régulation de l’adhérence au cours de la navigation axonale ; (ii) élucider les mécanismes moléculaires par lesquels NAV1 assure l’intégration des signaux de guidage extracellulaires avec le remodelage du cytosquelette et la dynamique de l’adhérence dans les neurones ; et (iii) déterminer les effets des mutations de NAV1 associées aux TNDs sur ses fonctions moléculai
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