Thèse (H/F) organisation et stabilité du génome

il y a 3 semaines

Lyon, France CNRS Temps plein

Informations générales

Intitulé de l'offre : Thèse (H/F) organisation et stabilité du génome
Référence : UMR5239-VINVAN-001
Nombre de Postes : 1
Lieu de travail : LYON 07
Date de publication : mercredi 12 juin 2024
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2024
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : La rémunération est d'un minimum de 2135,00 € mensuel
Section(s) CN : Organisation, expression, évolution des génomes

Description du sujet de thèse

Deux étapes fondamentales sont nécessaires à la transmission précise du génome aux cellules filles au cours du cycle cellulaire : (i) la réplication fidèle de l'ADN en phase S et (ii) la réorganisation spectaculaire des chromatides sœurs par le complexe condensin au cours de la mitose suivante, qui est nécessaire à leur ségrégation dans les cellules filles en anaphase. Bien que ces deux étapes soient parfois séparées par plusieurs heures, elles peuvent s'influencer mutuellement. En particulier, les problèmes survenant au cours de la réplication de l'ADN (connus sous le nom de stress réplicatif) peuvent impacter la fonction de condensin et l'intégrité des chromosomes au cours de la mitose suivante (par exemple, voir PMID : 32966795). De telles anomalies chromosomiques lors de la mitose peuvent contribuer à l'aneuploïdie, une caractéristique du cancer. La manière dont le stress réplicatif influence l'assemblage des chromosomes par condensin en mitose n'a pas encore été élucidée et constitue l'un des principaux axes de notre recherche.

Le stress réplicatif se caractérise par le ralentissement des fourches de réplication et leur inversion et/ou effondrement fréquents, qui augmentent la probabilité de dommages délétères à l'ADN. Quelle que soit son origine, le stress réplicatif entraîne souvent une fragilité des chromosomes en métaphase et des défauts de ségrégation des chromosomes en anaphase (tels que des ponts chromatiniens ou des micronoyaux). De façon intéressante, les effets du stress réplicatif peuvent être largement atténués par la sur-expression de RNase H1, une enzyme très conservée qui dégrade la partie ARN des hybrides ADN:ARN. Cette observation suggère que le stress réplicatif perturbe le métabolisme des hybrides ADN:ARN, ce qui suffit à engendrer un large éventail d'anomalies chromosomiques qui peuvent persister jusqu'à la mitose suivante. La population d'hybrides ADN:ARN induits par le stress réplicatif qui a un tel impact sur la stabilité du génome n'a pas encore été identifiée de manière concluante. On ne sait pas non plus si ces hybrides ADN:ARN sont simplement un dérivé toxique des transactions ADN&ARN au niveau des fourches de réplication stressées, ou s'ils sont un intermédiaire nécessaire, bien que transitoire, dans un processus de stabilisation du génome. L'un des principaux objectifs de notre recherche est d'identifier et de caractériser ces hybrides ARN:ADN induits par le stress et de décrypter leur impact sur l'intégrité des chromosomes.

Une meilleure compréhension de l'impact des hybrides ADN:ARN sur la stabilité du génome nécessite de nouveaux outils pour manipuler rapidement les hybrides ARN:ADN dans les cellules vivantes. Nous avons développé une stratégie innovante pour cartographier et manipuler rapidement les hybrides ADN:ARN dans des cellules humaines vivantes. Nous utilisons des particules pseudo-virales pour livrer sous forme protéique un panel de régulateurs et de capteurs d'hybrides ADN:ARN directement dans des cellules vivantes. Nos résultats montrent que cette livraison se fait en moins de quatre heures à des niveaux physiologiques, ce qui est suffisamment rapide pour permettre la manipulation et la cartographie des hybrides ADN:ARN dans des phases spécifiques du cycle cellulaire. L'objectif de ce projet de thèse est d'utiliser ces nouveaux outils innovants sur des populations synchrones de cellules humaines en culture afin d'identifier et de caractériser la population d'hybrides ADN:ARN induits par le stress réplicatif qui déstabilise le génome.

Techniques utilisées
Un large éventail de techniques sera utilisé tout au long du projet : culture cellulaire, tri cellulaire (FACS), production de pseudo-particules virales, immunofluorescence et imagerie, Proximity Ligation Assay, Cut&Tag, immunoprécipitation (DRIP), etc…; Idéalement, le candidat devra analyser ses propres données NGS en utilisant des approches bio-informatiques utilisées en routine dans l’équipe.

Contexte de travail

Le projet de doctorat sera réalisé sous la supervision du Dr Vincent Vanoosthuyse au sein du Laboratoire de Biologie et Modélisation de la Cellule (LBMC). Ce projet de thèse est financé dans le cadre d'un consortium scientifique dirigé par Philippe Pasero (IGH, Montpellier, France), pionnier de l'étude de l'impact des hybrides ADN:ARN sur la réplication de l'ADN et la stabilité du génome. Le consortium implique également l'équipe de Chunlong Chen à l'Institut Curie à Paris, spécialiste de l'analyse spatio-temporelle des programmes de réplication.

Le LBMC est une institution de recherche de pointe dédiée à l'étude des mécanismes fondamentaux de la vie cellulaire. Nous combinons des approches expérimentales en biologie moléculaire, cellulaire et génétique avec des méthodes de modélisation mathématique et informatique pour comprendre les processus complexes qui régulent le fonctionnement des cellules.

Situé sur le campus Monod de l'ENS de Lyon, le LBMC réunit 115 chercheurs et chercheuses répartis au sein de 17 équipes de recherche. Cette situation avantageuse nous confère un accès privilégié à toutes les ressources et infrastructures nécessaires pour mener à bien nos missions de recherche. Nous bénéficions notamment de l'expertise pointue en techniques de séquençage d’ARN ainsi que de l’accès aux plateformes de cytométrie en flux (SFR Biosciences) et de séquençage (IGFL).
Le LBMC offre un environnement de travail dynamique et performant. Il accueille plusieurs équipes qui s'intéressent à l'organisation et à la stabilité des chromosomes au cours du cycle cellulaire, ce qui facilite les échanges scientifiques de qualité. Enfin, l’équipe et le « Bioinformatics Hub » du LBMC fourniront formation et soutien dédiés pour l’analyse des données NGS.

Informations complémentaires

Nos petits + :
•Un environnement de travail stimulant aux contacts des personnels de la recherche
•44 jours de congés / RTT par an
•Le remboursement partiel des titres de transport est possible sous certaines conditions (plafond réglementaire) + forfait mobilité durable
•Un site accessible en transports en commun
•Participation financière aux frais de mutuelle
•Accès au Comité d'Action Economique et Sociale du CNRS à partir de 6 mois d'ancienneté
•Le CNRS s’engage pour l’égalité professionnel à travail un réseau de correspondants et correspondantes égalités

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