Doctorant en Neurosciences

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Sujet de thèse :

Titre de la thèse : Doctorant (H/F) en neurobiologie : inflammation systémique, métabolisme des monoamines et nociception

Description du projet

Le sepsis, correspondant à une réponse systémique dérégulée de l’organisme à une infection grave, est responsable d’environ 20 % des décès dans le monde. Cette pathologie entraîne fréquemment des complications neurologiques, à une hyperalgie et à une encéphalopathie liée au sepsis (sepsis-associated encephalopathy, SAE), qui touche jusqu’à 70 % des patients. La neuroinflammation qui en résulte conduit notamment à l’activation des cellules gliales, en particulier des microglies et des astrocytes.

Cette activation gliale est associée à une augmentation de l’expression de l’AhR (Aryl hydrocarbon Receptor), un facteur de transcription impliqué dans la régulation de nombreuses enzymes du métabolisme, notamment les UDP-glucuronosyltransférases (UGTs). Ces enzymes catalysent la glucuronidation de nombreux xénobiotiques, mais également de composés endogènes.

Parmi elles, l’UGT1A6a est décrite comme capable de glucuronider la sérotonine in vitro, un neurotransmetteur fortement affecté au cours du sepsis. Cette même enzyme est également impliquée dans la glucuronidation de la morphine.

Hypothèse

Nous émettons l’hypothèse qu’au cours du sepsis, l’activation gliale entraîne une activation de la voie AhR–UGT1A6a dans les astrocytes, conduisant à une augmentation de la glucuronidation de neurotransmetteurs essentiels, tels que la sérotonine, et contribuant ainsi aux altérations neurologiques et à l’hyperalgie associées au sepsis.

L’inhibition de l’AhR et/ou de l’UGT1A6a dans les astrocytes pourrait donc limiter cette glucuronidation anormale, restaurer les concentrations de neurotransmetteurs et, potentiellement, améliorer la récupération neurologique et soulager l’hyperalgie.

Preuves de concept

L’UGT1A6a étant capable de glucuronider la morphine, nous avons utilisé cet analgésique comme sonde de l’activité de cette enzyme. Nos résultats préliminaires montrent que :

1. les cellules gliales sont capables de glucuronider la morphine in vitro

2. le LPS augmente l’activité de glucuronidation de la morphine par les cellules gliales in vitro et in vivo, effet inhibé par le SR1, un antagoniste de l’AhR

3. le LPS augmente spécifiquement l’expression de l’UGT1A6 dans les cellules gliales

4. l’invalidation globale de l’AhR, ainsi que son invalidation spécifique dans les astrocytes, diminuent le métabolisme de la morphine et potentialisent son effet analgésique

5. le cerveau de souris traitées au LPS contient des quantités importantes de sérotonine-glucuronide

6. l’invalidation de l’UGT1A6a par shRNA dans des cultures primaires d’astrocytes diminue significativement le métabolisme de la morphine

Ces résultats suggèrent ainsi l’existence d’un axe fonctionnel neuroinflammation-AhR-UGT1A6a-glucuronidation dans les cellules gliales, susceptible d’affecter non seu

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